傳統(tǒng)組織工程技術(shù)再造器官的過程中，血管系統(tǒng)往往無法“復(fù)刻”出來，導(dǎo)致人造器官無法長大存活。新研究另辟蹊徑，對脾臟進(jìn)行改造，讓其具有了肝臟的功能。

包括人類在內(nèi)的生命體就像一個個復(fù)雜而又精密的“機(jī)器”，成千上萬個“零部件”讓我們擁有生命的精彩。但不幸的是，“零部件”一旦受損就很難更換或再生。

在全世界范圍內(nèi)，有近1000萬終末期器官衰竭患者等待移植一個新的器官，這可能是他們生存的最后希望。

然而，捐贈者短缺、免疫排斥以及醫(yī)療、倫理和經(jīng)濟(jì)等因素使得器官移植變得無比艱難。

近日，南京大學(xué)張峻峰教授、董磊教授與澳門大學(xué)王春明教授聯(lián)合研究團(tuán)隊在《科學(xué)進(jìn)展》上發(fā)表了一項突破性研究成果：他們改變組織工程的傳統(tǒng)定式思維，不再尋求體外生長人造器官，而是在小鼠體內(nèi)，將脾臟改造成具有肝臟功能的器官，這一成果為世界各地等待器官移植的患者帶來新的希望。

突破常規(guī)思維 攻克人造器官無法長大的難題

在過去幾十年里，為了解決器官來源短缺的問題，科學(xué)家發(fā)展出組織工程和再生醫(yī)學(xué)等技術(shù)概念。組織工程研究的興起，使得許多器官受損的人看到了希望的曙光。

組織工程技術(shù)的基本策略是在體外建立一個3D框架，利用生物活性物質(zhì)，培養(yǎng)并構(gòu)建成特定的組織，最后再將其移植回病人體內(nèi)，以替代受損的組織。

但是，這種方法始終未能在臨床上獲得實質(zhì)性推廣應(yīng)用，主要原因就是在培育復(fù)雜器官上顯得“有心無力”，科學(xué)家很難將大型器官內(nèi)部的血管系統(tǒng)“復(fù)刻”出來，在沒有足夠的血液供應(yīng)的情況下，這種人造器官注定是無法長大甚至無法存活的。

而在此項最新研究中，科學(xué)家另辟蹊徑，突破了組織工程體外構(gòu)建器官的常規(guī)思維，采用一種與眾不同的方法——在小鼠體內(nèi)直接將脾臟改造成一個新的器官，并且實現(xiàn)了肝臟的功能。

“我們最早開始構(gòu)思的時候就想怎樣讓它長大，因為要實現(xiàn)肝臟的功能，必須有足夠大的體積，所以為了獲得具有生理意義的再生器官，我們一定要讓它長大。”論文通訊作者、南京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授董磊說，“一個可以繞過血管再生技術(shù)不足的方法是利用現(xiàn)有的血管系統(tǒng)，這意味著必須在現(xiàn)有的器官中進(jìn)行。”

董磊告訴科技日報記者，他們這次研究的主要目的是培育出一個有肝臟生理功能的器官。

肝臟是脊椎動物體內(nèi)的重要代謝器官，發(fā)揮著解毒、去氧化、儲存肝糖原、合成分泌性蛋白質(zhì)等關(guān)鍵性功能。在現(xiàn)代社會，患有肝炎、肝硬化等肝臟疾病的人越來越多，其中肝癌更是讓人聞之色變。肝移植是治療嚴(yán)重肝臟疾病的有效方法，但是，肝源卻極其短缺，每年都有大量的肝病患者因無法得到有效治療而死去。

那么，該選擇哪個器官進(jìn)行培育呢?他們將目光集中到脾臟上。

脾臟位于腹腔左上方，是外周免疫器官之一，在產(chǎn)生和清除血細(xì)胞方面發(fā)揮作用。脾臟在胎兒時期發(fā)揮造血器官的功能，在嬰兒出生后，脾臟造血功能轉(zhuǎn)移到骨髓。從這個意義上講，脾臟其實是一個退化的造血器官，所以它的作用是很有限的。脾臟受損切除后，絕大部分人可以正常健康地生活，就說明了這一點。

“所以，我們就想，看起來好像沒有太大用處的脾臟，能不能把它變成一個更有用的臟器呢。”董磊說。

特制生物制劑 讓改造后的脾臟更適合肝細(xì)胞生長

研究思路確定后，擺在科學(xué)家面前的是艱巨的技術(shù)難題。

“脾臟是一個淋巴器官，想要讓肝細(xì)胞長在里面，其實是不可行的。像肝細(xì)胞這類上皮細(xì)胞注射進(jìn)去后，它就跑掉了，無法在脾臟內(nèi)定植。”董磊告訴記者，為了讓脾臟能夠支持肝細(xì)胞生長，他們在植入細(xì)胞之前做了非常深入的改造。

董磊介紹說，改造要解決兩個關(guān)鍵問題：一是壓制住移植異體細(xì)胞后的免疫反應(yīng)，二是提升脾臟的細(xì)胞外基質(zhì)含量。

“從臨床實際出發(fā)，很多手術(shù)或細(xì)胞治療都是異體移植，實驗中還會涉及到異種移植，比如我們的研究中就有大鼠、小鼠甚至人類的肝細(xì)胞移植到小鼠的體內(nèi)，這就必須對它的局部免疫系統(tǒng)進(jìn)行干預(yù)，讓它不排斥植入的細(xì)胞。”董磊說。

同時，脾臟是造血器官或者是淋巴器官，它的細(xì)胞外基質(zhì)非常稀薄，這就是為什么它不能夠支撐上皮細(xì)胞在里面生長的原因。把肝細(xì)胞移植進(jìn)去后，必須抓住細(xì)胞外基質(zhì)才能生長，所以就要讓脾臟的細(xì)胞外基質(zhì)比原來增長很多，達(dá)到肝臟的水平才行。

研究人員將一種腫瘤提取液注射到小鼠的脾臟中。“腫瘤是一個很獨特的組織，其實你可以認(rèn)為它是一個新生的器官，另外腫瘤能非常高效地壓制免疫反應(yīng)。”董磊告訴記者，為了提升安全性和可控性，他們不僅要把提取液中導(dǎo)致腫瘤的細(xì)胞因子去掉，還加入幾種細(xì)胞因子制成的混合物。這些特殊的生物制劑，讓脾臟變得更大更硬。至此，脾臟的內(nèi)部組織結(jié)構(gòu)已經(jīng)重塑為免疫抑制和再生的微環(huán)境。

一旦這些結(jié)構(gòu)在小鼠中“就位”，研究人員便將肝細(xì)胞移植到重塑后的脾臟中。不同小鼠接受了來自自體、異體或異種肝細(xì)胞：一些接受了自己的肝細(xì)胞，另一些接受了來自其他小鼠的肝細(xì)胞，還有一些小鼠接受了人或者大鼠的肝細(xì)胞。

在接下來的幾個月時間里，研究小組觀察到這些細(xì)胞不僅能在免疫健全的改造后小鼠脾臟中存活，還在脾臟內(nèi)發(fā)育成類似肝臟的結(jié)構(gòu)，并且這一全新的器官在小鼠體內(nèi)發(fā)揮著肝臟的功能。更令人興奮的是，這一由脾臟轉(zhuǎn)化而來的類肝臟器官，可以讓小鼠在90%的原始肝臟被切除后保持存活。

應(yīng)用前景廣闊 但轉(zhuǎn)向臨床面臨安全性挑戰(zhàn)

實際上，這并不是董磊團(tuán)隊的第一次嘗試。之前，他們已經(jīng)在小鼠的睪丸上進(jìn)行過類似的實驗。

“我們將大鼠的胰島和β細(xì)胞移植到用類似技術(shù)方法改造后的睪丸中，這些胰島和β細(xì)胞能夠長期存活，并發(fā)揮控制血糖水平的作用。”董磊說，Ⅰ型糖尿病影響了全世界數(shù)千萬人，至今沒有治愈的方法，而胰島移植可能是一種很有前景的治療方法，但是這個方法尚未解決的一個重要挑戰(zhàn)就是異體移植帶來的免疫排斥反應(yīng)。我們利用小鼠睪丸“做窩”，就可以保護(hù)異體細(xì)胞或異種細(xì)胞免受攻擊。

董磊告訴記者，這種把自身的一個器官改造成另一個器官的技術(shù)是一個全新的概念。這個方法為移植源不足、免疫排斥和不良血管生成等科學(xué)挑戰(zhàn)提供了一個整體解決方案，而他們?yōu)榇搜芯苛?年之久。

對于這項研究，再生醫(yī)學(xué)專家、中國工程院院士李校堃教授給予高度評價，稱其為“實現(xiàn)肝臟再生的獨特策略、移植細(xì)胞功能的堅實發(fā)現(xiàn)以及轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的巨大潛力”。同時，李校堃院士還建議今后在大型動物身上開展工作，對其臨床應(yīng)用的有效性和安全性進(jìn)行綜合評價。

“所有這種實驗室技術(shù)向臨床上轉(zhuǎn)化最大的挑戰(zhàn)之一是安全性。”董磊坦言，雖然這項研究的前景非常廣闊，但是用于臨床之前，需要進(jìn)行非常全面深入的安全性評價。

董磊告訴記者，傳統(tǒng)的器官移植主要風(fēng)險是傳染病，而這種方法類似于細(xì)胞療法，如果安全性不達(dá)標(biāo)就會有各種各樣的問題，比如嚴(yán)重的免疫反應(yīng)，或是栓塞現(xiàn)象，“所以我們要執(zhí)行最嚴(yán)格的技術(shù)規(guī)范，把能想到的風(fēng)險都去檢測一遍”。

關(guān)鍵詞： 器官